Фитогармоны в нашей жизни.

Общие сведения

В современном обществе с каждым годом все больше вни­мания уделяется проблемам здоровья женщин старшей возрастной группы. Качество жизни у многих женщин в постменопаузе существенно снижается. Среди факторов, влияющих на качество жизни и обусловленных эстрогенным дефицитом, первыми развиваются вазомоторные, пси­хологические симптомы, эмоциональные стрессы, наруше­ния сна, являющиеся признаками климактерического синдрома (КС). Позже к ним присоединяются урогенитальные и сексуальные расстройства, изменения внешнос­ти, остеопороз, стенокардия и др.

Одним из основных методов лечения климактерических расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов, явля­ется заместительная гормонотерапия (ЗГТ). Однако суще­ствуют субъективные и объективные факторы, снижающие приемлемость ЗГТ. К ним относятся противопоказания для проведения ЗГТ, субъективное отрицательное отношение женщин к гормонотерапии, возможность возникновения побочных эффектов, а также непереносимость некоторых препаратов. Поэтому в последнее время большое внимание уделяется альтернативным методам лечения климактериче­ских расстройств.

Одним из вариантов решения этой проблемы является ис­пользование фитоэстрогенов - компонентов растений, про­являющих гормоноподобные, а именно - эстрогенные свойства.

Высокая биологическая активность лекарственных средств из растений, применяемых для коррекции расстройств полового цикла и репродуктивной функции, известна давно, однако изучение влияния фитоэстрогенов (с середины 30-х годов XXвека) на человеческий организм и, в частности, на репродуктивную систему до конца не завершено.

Фитоэстрогены содержатся в некоторых растениях и грибах в чистом виде или в качестве предшественников соедине­ний с эстрогенной активностью. Физиологическое значение фитоэстрогенов для самих растений заключается в регуля­ции процессов роста и размножения, защите растений от вредного действия ультрафиолетового излучения, пораже­ния грибами и другими паразитами, контроле действия дру­гих биологически активных соединений [8, 14].

  После проведения исследования структуры и биологичес­кого действия фитоэстрогенов они были разделены на две группы: изофлавоноиды, соответствующие по структуре гетероциклическим фенолам, и лигнаны, структурно отно­сящиеся к классу дифенолов. Некоторые авторы выделяют в отдельную группу так называемые куместаны, другие от­носят их к изофлавоноидам. К фитоэстрогенам относят так­же микоэстрогены, продуцируемые некоторыми грибами, паразитирующими на растениях, например зирэлинон (лактон резорциновой кислоты).

  Изофлавоноиды (и куместаны) представляют собой про­изводные гликозидов и содержатся в больших количест­вах в соевых бобах (до 300 мг/100 г), других стручковых растениях, чечевице, гранатах, финиках, семенах подсол­нечника, капусте, красном клевере и др. В кишечнике изофлавоноиды подвергаются гидролизу и дальнейшему метаболизму, в результате чего образуются соединения с эстрогенной активностью: формононетин, дейдзеин, гени-стеин, биоканин-А и др. (рис. 1). Биоканин может метабо-лизироваться до генистеина, а формононетин - до дейд-зеина и эквола, обладающих наибольшей эстрогенной ак­тивностью [34]. Основным представителем куместанов является куместрол.

Наиболее изученные лигнаны - энтеродиол и энтеролак-тон являются продуктами осуществляющегося под воз­действием микробов кишечника метаболизма из предше­ственников - секоизола-рицирезинола и метанрезинола, находящихся преимущественно в наружном слое зерен, особенно пшеницы, ржи и риса, пищевых растительных волокнах, семенах льна, орехах, в некоторых ягодах, фрук­тах (вишне, яблоках) и овощах (чесноке, петрушке, морко­ви и др.)- Энтеродиол может окисляться в кишечнике до энтеролактона.

   В зависимости от растворимости фитоэстрогены делят на две большие группы: водорастворимые и жирорастворимые (фитостерины). Фитостерины содержатся в соевом, арахи-сосом, кукурузном, кунжутном, оливковом, пальмовом мас­лах, а также в масле авокадо и зародышей пшеницы. Присутствие и концентрация фитоэстрогенов в биологиче­ских субстратах определяются методами газовой хромато­графии, масспектрометрии.

В организме людей фитоэстрогены впервые обнаружены в конце 60-х годов. Сначала из мочи обезьян были выделены лигнаны энтеролактон и энтеродиол, затем из мочи людей -метанрезинол и ларицирезинол, а также фитоэстрогены ти­па изофлавоноидов: формононетин, метилэквол, димети-лангиолензин, дигидрооксиизофлован и другие [52]. Биохимический анализ показал, что фитоэстрогены по структуре обладают определенным сходством с эндогенны­ми эстрогенами животных и имеют близкую с ними молеку­лярную массу (рис. 3). Указанные свойства позволяют им «узнавать» эстрогенные рецепторы и связываться с ними. Это было доказано в опытах invitroна примере лигнанов эн-теролактона и энтеродиола, которые активно реагировали с эстрогенными рецепторами цитозоля матки овец и крыс [18, 51] и рецепторами к эстрогенам клеток рака молочной железы человека [38], что позволило рассматривать фитоэст­рогены в качестве соединений, обладающих способностью мимикрировать или блокировать действие эндогенных эст­рогенов. Характер действия фитоэстрогенов в этих случаях зависит от их способности не только быть подходящим «ключом» к «замку»-рецептору, но и способностью «ключа» «открывать замок», стимулируя в клетке специфический синтез. В последнем случае фитоэстрогены проявляют эст­рогенные свойства. При отсутствии такой способности фи­тоэстрогены могут выступать в качестве антиэстрогенных агентов. Следовательно, фитоэстрогены обладают потенци­альной способностью модифицировать механизмы, регулирующие половой цикл (репродуктивный процесс) у челове­ка и животных.      

Как выяснилось, биологическая активность фитоэстрогенов в сотни и тысячи раз ниже активности эндогенных эс­трогенов, однако постоянное потребление человеком рас­тительной пищи, а также таких продуктов, как молоко и мясо травоядных животных, может приводить к значи­тельной концентрации фитоэстрогенов в организме. Так, в сперме человека и быка, слюне, грудном молоке, жидкости овариальных кист, соке предстательной железы лигнаны, энтеролактон и энтеродиол обнаружены в количествах, превышающих концентрацию эндогенных эстрогенов до 5000 раз [23] (рис. 4).

Фитоэстрогены представляются весьма перспективными для изучения их многообразных свойств и внедрения в кли­ническую практику по следующим причинам:

-доказана их слабовыраженная, но достаточная эстрогенная активность, что позволяет включать фитоэстрогены в схемы ЗГТ у пациенток со сниженным эстрогенным фо­ном в результате возрастных процессов или искусствен­ной постменопаузы без риска вызвать побочные эффекты, свойственные классической ЗГТ эстрогенами и прогеста-генами;

-фитоэстрогены обладают противоопухолевым эффек­том в отношении гормонозависимых новообразований органов женской репродуктивной системы за счет их способности ингибировать активность ряда ферментов (тирозинкиназы и других протеинкиназ, ароматазы), усиливающих образование половых стероидов, посред­ством механизмов, не затрагивающих рецепторы эстро­генов;

- действие фитоэстрогенов на организм человека не ограни­чивается влиянием на репродуктивную систему. Почти все они являются сильными антиоксидантами, обладают бактерицидными и фунгицидными свойствами. Фитоэстрогены оказывают влияние на активность клеточных фер­ментов, стимулируют дифференцировку клеток и тормо­зят ангиогенез.

Гестагены (лат. gesto- носить, быть беременной + греч. genes- порождающий, производящий) - группа природных гормонов и их синтетических аналогов, обладающих биоло­гической активностью прогестерона. Гестагены тормозят выработку лютеинизирующего гормона, способствуют осво­бождению из гипофиза фолликулостимулирующего гормо­на, влияют на пролиферацию слизистой оболочки матки, вызывают обратное развитие аденоматозной гиперплазии эндометрия, усиливают превращение эстрадиола в эстрон и эстриол, расслабляют маточную мускулатуру, увеличивают потенциал покоя миометрия, уменьшают сократимость ма­точных труб.

При избыточном количестве эстрогенов в организме геста­гены делают матку невосприимчивой к ацетилхолину, адре­налину, эстрогенам, повышают трофические процессы в ма­точных трубах, стимулируют рост и развитие железистой ткани молочных желез и способствуют подготовке их к лак­тации в послеродовом периоде.

В разные периоды жизни женщины гестагены оказывают неодинаковое действие на репродуктивную систему. Недо­статок гестагенов в организме является одной из частых причин бесплодия, нарушения менструального цикла и спонтанного прерывания беременности. В акушерстве и ги­некологии гестагены применяются при нарушении функ­ции-половых органов, при недостаточности выделения жел­тым телом прогестерона, при гормональной недостаточнос­ти плаценты, ювенильных и климактерических кровотече­ниях, аменорее, альгоменорее, недоразвитии половых орга­нов, бесплодии, опухолях половых органов и др.

Многие метаболические эффекты эстрогенов и гестаге­нов противонаправлены, а, кроме того, они взаимно вли­яют на метаболизм друг друга. В частности, гестагены снижают количество эстрогенных рецепторов в тканях {«down-regulation»), а также могут изменять активность цитохром-Р-450-зависимых ферментов печени, что ска­зывается на активности всех метаболических процессов в организме [58].

Биологические эффекты гестагенов определяются их взаи­модействием с рецепторами прогестерона (гестагенный эф­фект), а также андрогенными (остаточный андрогенный или наоборот, антиандрогенный эффект), глюкокортикоид-ными, минералкортикоидными, иногда эстрогенными и др. рецепторами. В целом, все синтетические гестагены более активны и менее селективны (избирательны) по сравнению с природным прогестероном. При этом рецепторный про­филь синтетических гестагенов различен (сродство к тем или иным рецепторам, сила связывания, характер взаимо­действия - активация или блокада рецептора и др.). Следу­ет особо подчеркнуть, что рецепторные характеристики гес-тагена, полученные invitro, не полностью коррелируют с ре­альной биологической активностью гестагена invivo. Кроме того, в развитии клинических эффектов играет роль биодо­ступность и первичный метаболизм в печени, которые от­личны для различных гестагенов.

При совместном использовании эстрогенов и гестагенов происходит их взаимное влияние на уровень рецепторов друг друга. Поэтому рассмотрение свойств эстрогенного и гестагенного компонентов отдельно не дает возможности предсказать точно характер фармакологической активности комбинации указанных гормонов. В частности, в комбини­рованных препаратах характер влияния гестагена на уро­вень и функциональную активность эстрогенных рецепто­ров в клетках-мишенях в значительной мере определяет сбалансированность гормональных эффектов.

Примером природного гестагена является витамин Е, точ­нее у-фракция токоферола, выделенного из натуральных растительных масел (соевого, зародышей пшеницы). Еще в1922 году витамин Е был выделен как субстанция, опреде­ляющая сексуальное поведение и репродуктивную функ­цию крыс. За последнее столетие была доказана ведущая роль этого соединения в репродукции всех млекопитающих, в том числе и человека. Токоферолы усиливают кровена­полнение репродуктивных органов и стимулируют выра­ботку прогестерона в яичниках.

Преклинические Испытания.

Клинические испытания.

Использование растительных лекарственных средств.