Новые Пути.


О здоровье издревле до наших дней.



 Меню


психомоторикаклуб Подвальчик


 Последние новости
Новость от 11.02.2014 г.
Функционал улучшен

Добавили модули комментариев

...

Избранное
Сборы для лечения щитовидной железы.
Болиголов лечит не только опухоли.


результаты преклинических испытаний.

Главная - Фитомедицина - результаты преклинических испытаний.

РЕЗУЛЬТАТЫ ПРЕКЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ

Классическим примером гормонального влияния фитоэстрогенов на млекопитающих стала «клеверная болезнь» -бесплодие у овец, вызванное изофлавоноидами, содержа­щимися в клевере.

В 1946 г. у овец Австралии, выпас которых производился на пастбищах, богатых красным клевером (Trifoliumsubterranium), было описано состояние, названное «клеверной болезнью» и характеризовавшееся нарушением функции яичников с резким снижением плодовитости, вплоть до бесплодия. «Клеверную болезнь» связали с преобладанием в пище жи­вотных клевера, богатого куместролом и предшественника­ми эквола фомононетином и дейдзеином [44, 51]. Как ока­залось, изофлавоноиды составляют 5% сухой массы этого вида растения. Большое количество куместрола и других фитоэстрогенов обнаружили также в люцерне. Позднее симптомы «клеверной болезни» были описаны у крупного рогатого скота, кроликов и некоторых видов оленей. Кроме того, у самок животных, питавшихся богатыми изофлаво­ноидами растениями, отмечено появление (вне беременно­сти) признаков лактации; это явление наблюдалось даже у самцов [50]. У баранов, питавшихся клевером Trifoliumsub­terranium, отметили снижение концентрации сперматозои­дов в эякуляте [32]. Скорее всего, в механизме описанных расстройств основным является нарушение рецепции эндо­генных эстрогенов гормоночувствительными клетками гипоталамуса, вследствие интенсивного связывания с ними фитоэстрогенов.

Ряд авторов [29, 31] объясняют это явление с эволюцион­ных позиций. По их мнению, в течение длительного време­ни формировались экофизиологические взаимоотношения между флорой и фауной. Являясь основным источником пищи для травоядных животных, растения выработали сво­еобразный механизм защиты от полного уничтожения по­средством синтеза веществ с эстрогенными свойствами и регулирования таким образом численности травоядных жи­вотных путем снижения их плодовитости. При этом эволю­ционный процесс шел по пути адаптации животных к фито-эстрогенам, выработки способности эффективной их метаболизации и быстрого выведения из организма. Установлено [48], что в печени фитоэстрогены подвергаются конъюгации с глюкуроновой кислотой и в виде такого комплекса экскретируются с желчью или мочой. Важно отметить, что фитоэс­трогены неспособны депонироваться в организме.

После получения к концу 60-х годов фитоэстрогенов в очи­щенном виде были проведены многочисленные экспери­менты, давшие важную информацию по этой проблеме [23]. Особенно подходящими для анализа оказались моде­ли неполовозрелых и овариэктомированных животных. Ре­зультаты работ разных авторов оказались, однако, неодно­значными. Так, С. Burroughsс соавторами [16] показали, что введение с молоком новорожденным самкам кроликов и мышей куместрола приводило к изменениям, сходным с наблюдавшимися при введении синтетического эстрогена диэтилстильбэстрола, - увеличению массы матки, орогове­нию влагалищного эпителия, плоскоклеточной метаплазии эндометрия, преждевременному открытию влагалища, по­явлению слизистой пробки в шеечном канале, изменению полового поведения и т. п. При скармливании в течение 4-6 дней неполовозрелым кроликам рациона, содержащего 11 мг/10 г дейдзеина, отмечалось увеличение массы матки с 9,6 до 25 г.

К. Faberи С. Hughes[21] давали новорожденным крысам с пищей генистеин, а в постпубертатном возрасте кастрирова­ли самок. После этого они вводили им гонадотропин-рилизинг-гормон для изучения реакции на него гипофиза. Авто­ры установили, что результатом неонатального введения генистеина было увеличение размеров ядер преоптической зоны гипоталамуса. Последующая реакция на гонадотропин-рилизинг-гормон у половозрелых крыс с удаленными яичниками зависела от количества введенного в неонатальном возрасте генистеина: чем выше доза этого фитоэстрогена, тем слабее проявлялась реакция гипофиза на введение рилизинг-гормона.

При изучении реакции матки неполовозрелых крыс на вве­дение куместрола и зирелинона установлено [24,35], что ха­рактер действия этих фитоэстрогенов (эстрогенное-антиэстрогенное) зависит от способа введения (однократное или дробное) и дозы препаратов. Заслуживает внимания работа AwonijiС. А. с соавторами [12], изучавших влияние фитоэс­трогенов на развитие репродуктивной системы крыс. Для этого самки с 17-го дня беременности (время появления у эмбрионов эстрогензависимых зачатков репродуктивной системы) и до момента родов получали генистеин в дозе 5мг/кг. Далее генистеин в той же дозе вводили новорож­денным самкам до 21 (1-я группа) и 70 (2-я группа) дней постнатальной жизни, после чего вскрывали животных. Об­наружено, что масса яичников и матки у животных первой группы была достоверно меньше, чем в контроле. При этом показатели количества и степени развития фолликулов, желтых тел и элементов «интерстициальной железы» у этих крыс были также снижены по сравнению с контролем. Од­новременно обнаружено достоверное снижение уровня эстрадиола и прогестерона в крови, которое авторы связали с нарушением процессов дифференциации клеточных струк­тур фолликула, обусловленных, в свою очередь, задержкой дифференциации структур гипоталамуса. У потомства вто­рой группы изменений массы яичников и матки, а также гормональных нарушений не отмечалось. Однако у этих са­мок, а также у самок, получавших генистеин до 21 дня, но вскрытых на 70-й день, в яичниках наблюдались кистозные образования типа цистаденом, происходящие из reteovarii. На основании полученных данных авторы сделали два ос­новных вывода:

1)   развитие органов репродуктивной системы экспериментальных животных во внутриутробном и неонатальном периодах зависит от длительности применения фитоэстрогенов;

2)   фитоэстрогены оказывают действие в критические периоды пре- и постнатального онтогенеза репродуктивных органов.

Заслуживает внимания обнаруженный авторами факт фор­мирования под влиянием фитоэстрогенов опухолеподобных образований из элементов сети яичника, производных первичной почки, являющихся эмбриональным источни­ком структур яичника (яичка) и надпочечников, продуци­рующих стероидные гормоны [2].

Интересные результаты были получены в опытах на овари-эктомированных животных. У крыс, находившихся на ра­ционе, содержавшем генистеин в концентрации 375 мкг/г, наблюдался [47] выраженный утеро- и маммотропный эф­фекты, опосредуемые через гипоталамус, рецепторы нейро­нов которого, по мнению авторов, и были «точкой приложе­ния» генистеина. Показано также, что куместрол, дейдзеин и генистеин вызывают гиперплазию клеток эндометрия по­ловозрелых овариэктомированных крыс, что обусловлено способностью фитоэстрогенов, конкурирующих с эндоген­ным эстрадиолом за эстрогенные рецепторы, активировать в ядрах участки генома, контролирующие рост и дифферен­циацию клеток эндометрия [40].

По некоторым данным [30], изофлавоноид иприфлавин проявлял эстрогенные свойства у интактных половозрелых крыс, однако при введении его неполовозрелым и овариэктомированным животным этот эффект отсутствовал. P. Whittenи соавторы [55] выявили способность куместрола стимулировать рост матки у неполовозрелых животных и вызывать у них типичный эструс, а у половозрелых - при­водить к нарушениям эстрального цикла и секреции гонадотропинов. По их мнению, это связано с тем, что в разных ус­ловиях куместрол проявлял различные свойства: в одних случаях - эстрогенные (или усиливающие действие эндо­генных эстрогенов), в других - антиэстрогенные. Отмечено также [54], что введение энтеролактона ингибирует стиму­лируемый эстрадиолом синтез РНК в эндометрии при вве­дении энтеролактона за 22 ч. до введения эстрадиола.

G. Fredricksи соавторы [25] при введении куместрола самкам крыс обнаружили двукратное уменьшение частоты овуля­ции и увеличение с 3 до 46 % частоты внутриутробной гибе­ли эмбрионов на ранних этапах развития. Снижение частоты овуляции авторы связали с возникающей после введения ку­местрола супрессией секреции гипофизом ФСГ, а учащение гибели зародышей - с задержкой овуляции и, как следствие последней, - «перезреванием» яйцеклетки.

Интересное исследование провели Н. Boettgher-Tongи соав­торы [15]. Они обнаружили, что некоторые образцы стан­дартного сертифицированного питания лабораторных жи­вотных содержат в значительном количестве сою и люцерну (источники изофлавоноидов). В течение 10 дней авторы со­держали предварительно овариэктомированных самок крыс 20-дневного Возраста на подобной диете (1-я группа). Сам­ки второй группы получали питание, не содержащее ингре­диентов, богатых фитоэстрогенами. В конце эксперимента исследование органов животных второй группы не выявило в матке и яйцеводах каких-либо признаков дополнительно­го эстрогенного воздействия, в то время как у животных первой группы рога матки были увеличены в размерах, отечны и гиперемированы, отмечалось утолщение ваги­нального эпителия, то есть имелись выраженные признаки эстрогенного влияния. Заслуживает внимания работа R. Mathiensonи W. Kitts[39], показавших, что добавление куместрола и генистеина к цитозолю клеток гипоталамуса и гипофиза приводит к сниже­нию связывания этими структурами Я-эстрадиола, под­тверждающему наличие эффекта «соревнования за рецеп­торы» между эндогенными и экзогенными эстрогенами.

В опытах на крысах удалось показать, что скармливание животным пищи, содержащей значительные количества со­евых бобов, богатых генистеином и дейдзеином, достоверно снижает частоту возникновения экспериментального («бен-зантраценового») рака молочной железы, а также тормозит развитие уже возникшей опухоли [13, 36]. Для уточнения характера действия фитоэстрогенов на эст-рогензависимые структуры привлечена также модель куль­туры эстрогенчувствительных клеток рака молочной желе­зы человека линии MCF-1 и T-MD[19, 28, 41]. Обнаружено, что фитоэстрогены энтеролактон, зирелинон, генистеин и биоканин А проявили свойства как ингибиторов, так и сти­муляторов роста злокачественных клеток от vitro. При этом характер действия использованных фитоэстрогенов зависел от их концентрации: при высоких значениях концентрации (свыше 10 мМ) происходило торможение роста клеток, при низких - стимуляция. Отмечено также, что при введении в культуральную среду эстрадиола стимулирующий эффект фитоэстрогенов не проявлялся. Он подавлялся также с помо­щью тамоксифена - препарата, обладающего антиэстрогенными свойствами.

В условиях культуры клеток рака молочной железы выяв­лена также способность фитоэстрогенов влиять на экспрес­сию онкогенов и трансформирующих факторов роста. Это установили [42] для дейдзеина, эквола, метанрезинола, изо-секоцирезинола и энтеролактона в отношении экспрессии семейства генов Srcретровирусов, ответственных, в частнос­ти, за развитие рака молочной железы мышей. При содержа­нии трансгенных мышей - носителей онкогена с-пеи (erbB2) на диете, богатой пищевыми растительными волокнами, от­мечено уменьшение частоты спонтанного возникновения опухолей молочной железы [45]. Двторы связывают это с антиэстрогенным действием содержавшихся в пище фи-тоэстрогенов.

Выше было отмечено, что лигнаны и изофлавоноиды влия­ют на активность ферментов ароматазной системы и могут таким образом замедлять конверсию андростендиона в эс-трон, т. е. снижать риск возникновения эстрогензависимого рака молочной железы [28, 33]. Учитывая, однако, наличие разнонаправленного действия фитоэстрогенов (агонистиче-ское или антагонистическое) по отношению к эндогенным эстрогенам, в последнее время высказывается мнение и о возможности приобретения ими, в частности зирелиноном, (в определенных условиях) канцерогенных свойств.

Экспериментальные данные были получены в отношении зависимости развития рака предстательной железы от ха­рактера питания. Попытки в эксперименте на мышах пре­дотвратить с помощью куместрола развитие в неонатальном периоде диспластических процессов в предстательной железе введением беременным самкам диэтилстильбэстрола не увен­чались успехом. Однако развитие этих процессов у потомства предотвращалось, если самки с момента зачатия находились на диете, содержащей значительное количество продуктов из сои [37]. При индукции рака предстательной железы в экспе­рименте у половозрелых крыс отмечено, что латентный пери­од развития опухоли увеличивался при содержании живот­ных на диете, богатой генистеином и дейдзеином.

Имеются данные о влиянии фитоэстрогенов на опухолевые процессы и других локализаций. Так, установлено, что со­держание мышей на диете, включающей 30 % соевых бобов, снижало частоту развития у животных экспериментального («нитрозаминового») рака печени [10].

Представленные экспериментальные данные позволяют сделать вывод о том, что фитоэстрогены способны модулировать специфические ответы тканей-мишеней репродук­тивных органов и, следовательно, влиять на рецепцию, про­дукцию и метаболизм эндогенных гормонов, а также на их действие на клеточном уровне. При этом в зависимости от уровня в организме эндогенных эстрогенов, метаболичес­ких форм фитоэстрогенов, способности (affinity) послед­них связываться с рецепторами, состояния репродуктивной системы в момент воздействия, особенностей введения (од­нократно, дробно, длительно) они могут выступать в роли как агонистов, так и антагонистов собственных эстрогенов организма. Свойства агонистов и антагонистов эндогенных стероидов зависят у фитоэстрогенов и от их дозы (концент­рации) - чем она выше, тем более выражен антиэстроген-ный эффект.

По мнению ряда авторов, гормоноподобная активность фитоэстрогенов может быть связана и с другими меха­низмами. Выявлена способность фитоэстрогенов стиму­лировать образование в печени глобулинов, связываю­щих половые стероиды [11], и таким путем модулировать биологическую активность эндогенных половых гормо­нов. Установлено, что ряд изофлавоноидов и лигнанов, влияя на активность ферментов ароматазной системы, могут ингибировать переход андростендиола в эстрон, а последнего - в 17Р-эстрадиол [27]. Показано также, что изофлавоноид генистеин ингибирует активность тиро­зин-специфической протеинкиназы, «работающей на уровне рецепторов», к ряду ростовых факторов: эпидермальному, инсулиноподобному, тромбо- и моноцитарному, играющих важную роль в регуляции процессов про­лиферации и трансформации клеток [51].

Хотя влияние фитоэстрогенов оказывается, как правило, минимальным, при определенных условиях оно может вы­зывать нарушения полового цикла и репродуктивной функ­ции. Однако для более полного представления о характере этих процессов требуются дальнейшие исследования.

  • Комментировать ВКонтакте
  • Комментировать на Facebook
11.12.2017

Реклама
Обучение рунам
S.B.E.N.
Баннерный Круг Единства